連 正章
基礎神經研究團隊
姓名 連 正章
電子郵件 cclien@ym.edu.tw
聯絡電話 Office: (02) 2826-7325 Lab: (02) 2826-7000 ext. 6090
POSITION TITLE/AFFILIATIONS 國立陽明交通大學生科院院長(2020/11~)
國立陽明交通大學神經科學研究所 特聘教授&所長(2017/8/1~

德國柏林醫科大學 客座教授 (2015年迄今)

國立陽明大學神經科學研究所 副教授 (2011/2/1~2015/7/31)

國立陽明大學神經科學研究所 助理教授 (2006/7/4~2011/1/31)

加州大學柏克萊分校分子暨細胞生物所 博士後研究員
(2004/1/26~2006/7/31)

德國弗萊堡大學生理學研究所 博士後研究員 (2003/4/1~2004/2/28)
個人連結1 http://lienlabnas.ym.edu.tw/lienlabwebsitecht/index.htm
EDUCATION/TRAINING 德國弗來堡大學 醫學博士 (1998~2003)

台大醫院神經部 住院醫師 (1997/7/1~1998/6/30)

中國醫藥大學 醫學系 (1990~1997)
個人連結2 https://ins.ym.edu.tw/files/15-1254-39264,c1456-1.php
職稱 特聘教授/所長/院長
研究專長 神經生理學
神經生物學
神經藥理
研究概況 一、研究方向:

1.探討小鼠海馬迴及杏仁核神經迴路特性及功能。
2.以基因轉殖鼠螢光標定特定神經細胞或使特定基因缺失來探討功能性之改變。
3.利用活體光遺傳學技術以光源激發或抑制特定神經細胞,進而探討神經迴路與行為之相關性。

近五年研究成果簡述:
1.研究發現海馬迴中的齒狀迴顆粒狀細胞接受兩類型抑制性神經細胞之調控:一類作用於處理零星訊息傳遞,另一類則負責處理較密集之訊號傳遞。藉此瞭解神經系統中,興奮性與抑制性細胞如何維持其平衡。
2.建立寡突前驅膠細胞之電導模型,我們藉此模型研究且描述寡突前驅膠細胞如何處理其突觸後興奮性電訊號。
3.研究發現酸敏感性離子通道基因剔除鼠的空間記憶雖然正常,但是其恐懼學習能力卻有缺陷。
4.研究發現在成熟大腦中,根據作用的時間與空間,γ-氨基丁酸傳遞物質可以做為興奮性物質,而非絕對做為傳統認為之抑制性神經化學傳遞物質。
5.研究且描述與腦中風有密切關聯的酸感性離子通道於海馬迴神經細胞群之分佈。

二、近十年研究現況:

1.海馬神經網路的研究

不正常的γ-胺基丁酸 (GABA) 神經訊息傳遞與許多腦部疾病相關,最常見的疾病包括癲癇、自閉症、思覺失調症與情感障礙等。哺乳類動物腦中的GABA中間神經元擁有多樣化的特性,這樣的特性卻使得研究者卻步,因為這意味著若想要全然地瞭解腦功能,必定要先清楚研究各種中間神經元的分子與細胞層級活動。過去十年間,本實驗室的研究專注於瞭解神經系統中GABA中間神經元的多樣性功能,其中我與我的同事們發現且仔細研究「不同亞型的GABA中間神經元其不同的特殊性質與功能」,這些研究成果對於正處於快速發展階段的中間神經元多樣性研究具有重要的貢獻。首先我們指出在高頻動作電位中間神經元中,無失活性電位控制型鉀離子通道Kv3亞型能在動力學上調節高頻率動作電位的產生 (發表於Lien et al., J Physiology, 2002; Lien and Jonas, J Neuroscience, 2003)。另外,我們發現在海馬中間神經元中,大麻素神經傳遞訊息可使電位控制型鉀離子通道Kv3亞型快速失活 (發表於Oliver*, Lien* et al., 2004; Science; *equal contribution)。除此之外,根據我們的研究結果得知,在一類特定的GABA突觸中,突觸前的N-甲基-D-天門冬胺酸 (NMDA) 受體能促使突觸後訊號產生長期抑制作用 (發表於Lien et al., Nature Neuroscience, 2006)。

近五年,本實驗室的研究專注於瞭解神經系統中GABA神經元的多樣性功能。我們發現抑制性神經傳遞質GABA在成熟的齒狀迴中具有分流式抑制效果(shunting inhibition),且依據GABA神經活動精確的發生時間與地點,GABA在突觸訊號整合過程中時而扮演抑制性角色、又時而扮演興奮性角色 (Chiang et al., J Neuroscience, 2012; Rank: top 10% in NEUROSCIENCES)。最近,我們研究發現海馬齒狀迴中的細胞體投射型與樹突投射型GABA神經元具有完全相異卻互補的突觸功能,此發現證實皮質神經網絡中獨特的神經訊號計算功能可經由不同亞型的中間神經元執行,也就是各類中間神經元具有各自分工並影響訊息傳遞的特性 (發表於Liu et al., J Neuroscience, 2014; Rank: top 10% in NEUROSCIENCES)。

最近我們發展光遺傳學(optogenetics)技術,此技術是把對特定光波敏感的離子通道或離子運輸蛋白利用遺傳學的方法表現在特定神經細胞的細胞膜上面,以特定光源來開啟光波敏感的離子通道或離子運輸蛋白,進而達到激發或抑制此一特定神經細胞,進而探討神經迴路與行為之相關性。我們最近結合電生理與光遺傳學試圖去定位海馬齒狀回內的抑制性迴路是否受特定外來興奮性路徑的活化。根據初步的研究結果,我們發現不同類的齒狀迴GABA神經元會被不同的興奮性神經輸入路徑所活化。總結來說,我們發現若是不同群體的齒狀迴GABA神經元被不同興奮性路徑活化,代表各類GABA神經元在齒狀迴訊息運算中提供不盡相同的功能。在此計畫中,我們將主要研究中穿路徑與聯合路徑對各類抑制神經元的影響與調控,研究成果即將發表在Cerebral Cortex (Hsu et al., 2015; Rank: top 10% in NEUROSCIENCES)。

承續先前的一系列研究,我們更進一步研究從内嗅皮質傳遞至海馬迴的訊息是如何被抑制性迴路所調節的。齒狀迴是内嗅皮質神經元投射其軸突至海馬迴的第一個訊息傳遞站,並在此與稱作顆粒細胞的主要神經元及抑制性的伽馬胺基丁酸中間神經元形成突觸。由於顆粒細胞接受來自各類GABA神經元強而有力的抑制作用,因此活化閾值較高且具有零星興奮的特性。動物在進行快速的模式分離與空間探索行為時,需將大量且重疊性高的皮質訊息轉換成可分離的代表性訊息,此時零星興奮的特性便提供一大助力。由於齒狀迴中的各類GABA神經元與被内嗅皮質所活化的顆粒細胞之間的興奮性關係尚不清楚,我們最近結合光遺傳學技術檢視影響顆粒細胞活性的抑制性來源及其迴路特性,並藉著瞭解抑制性來源如何調節神經元的功能,研究成果目前正在投稿中。

總結來說,我過去近五年的研究成果已為GABA神經元的多樣性功能研究寫下重要的一頁。此一系列的研究成果已受到國際社會的肯定,Gordon Research Conference (GRC) 主辦單位於今年八月主辦2015 inhibition in the CNS 的會議邀請我就《抑制性突觸與迴路Inhibitory Synapses and Circuits》主題給一場演講,我目前也擔任Frontiers in Cellular Neuroscience (SCI 4.2), Scientific Reports (SCI 5.57), Matters (new journal) 的Review Editorial Board Members。

2.酸敏感性離子通道與恐懼記憶的研究

酸敏感性離子通道與哺乳類動物的學習和記憶有關。此基因的單核苷酸多態性(Single Nucleotide Polymorphism,簡稱SNP)與人類的恐慌症有高度相關性。早期的研究認為酸敏感性離子通道基因剔除鼠有空間記憶與恐懼學習的缺陷,但從分子與細胞以至於網路的機制都不甚清楚。於2010年我們第一個利用高解析度單細胞基因分析與單細胞離子通道功能紀錄,報導酸敏感性離子通道於海馬迴神經網路的基因與功能性表現。我們發現不同類型的GABA神經元具有相異極大的酸敏感性離子通道表現,並且其門控特性與組成亞型也十分不同。因為酸敏感性通道的缺失與癲癇有密切相關,我們推斷酸敏感性離子通道於不同類型之GABA神經元的表現極有可能與不同GABA神經元在正常與異常神經網絡中的功能與貢獻度有所關聯(Weng et al., J Neuroscience, 2010; Rank: top 10% in NEUROSCIENCES)。此篇研究隨即於隔年被Nature protocol (Citri et al., 2011)給引用。為了探討此特定基因缺失所造成的功能性改變,我們與台大基因轉殖鼠核心實驗室合作生產了酸敏感性離子通道的條件式基因剔除鼠。我們發現,酸敏感性離子通道基因剔除鼠的恐懼學習(情境式恐懼記憶與線索制約誘發恐懼記憶)有明顯缺陷,但是空間記憶卻是正常的,進一步我們發現酸敏感性離子通道基因剔除鼠的海馬迴長期突觸可塑性是正常的。我們的發現推翻了過去長期認為酸敏感性離子通道在空間記憶與突觸可塑性中扮演必要角色 (J Neurosci; Wu et al., 2013; Rank: top 10% in NEUROSCIENCES)。我們將此一系列的研究成果陸續發表了兩篇研究論文在神經科學領域內排名Top 8%的論文Journal of Neuroscience。

最近,我們利用酸敏感性離子通道基因剃除鼠研究恐懼學習於杏仁核神經迴路與突觸的角色。杏仁核做為恐懼迴路中樞,是由多種類型的神經元所形成的複雜網路。但是對於酸敏感離子通道在杏仁核各類神經元的表現與功能了解甚少。利用細胞核鉗制技術與快速液體交換系統,我們精準測量酸敏感離子通道在各類神經元中的功能性表現量與離子通道特性。值得一提的,我們發現小鼠杏仁核中只有接受輸入訊息的第一站(基側核)與輸出訊息的最後一站(中央內側核)表現了大量的酸敏感離子通道。我們利用酸敏感離子通道基因剔除鼠,更進一步發現基因剔除鼠中皮質至基側核或基側核至中央內側核突觸的長期增益效應都會受損。並且發現長期增益效應在剔除鼠中受損的程度與酸敏感離子通道在後突觸神經元的表現量有正相關。相對於基側核,中央內側核主要是GABA神經元,利用Cre/loxP系統在的GABA神經元中剔除酸敏感離子通道基因,發現只有基側核至中央內側核突觸的長期增益效應會受損而皮質至基側核突觸不會。因為中央基側核是恐懼迴路輸出訊息最重要的核區,行為實驗也發現這種小鼠的恐懼學習會受損,代表依賴酸敏感離子通道的長期增益效應在杏仁核內傳至中央內側核突觸與在皮質輸入至基側核突觸在恐懼學習記憶都扮演了極為關鍵的角色,研究成果將發表在MULTIDISCIPLINARY SCIENCES領域排名Top 10%的論文Scientific Reports。
年度 論文名稱
2019 Enhanced Na+-K+-2Cl- cotransporter 1 underlies motor dysfunction in Huntington's disease.
2019 Hsu YT, Chang YG, Liu YC, Wang KY, Chen HM, Lee DJ, Yang SS, Tsai CH, Lien CC, Chern YJ. Enhanced Na+-K+-2Cl- cotransporter 1 underlies motor dysfunction in Huntington's disease. Mov Disord. 2019 Mar 6. [Epub ahead of print]. (Co-corresponding author)
2019 Kuo YL, Cheng JK, Hou WH, Chang YC, Du PH, Jian JJ, Rau RH, Yang JH, Lien CC, Tsaur ML. K+ channel modulatory subunits KChIP and DPP participate in Kv4-mediated mechanical pain control. J Neurosci 2017 April; 37(16): 4391-4404.
2018 Chen CY, Di Lucente J, Lin YC, Lien CC, Rogawski MA, Maezawa I, Jin LW. Defective GABAergic neurotransmission in the nucleus tractus solitarius in Mecp2-null mice, a model of Rett syndrome. Neurobiol Dis 2018 Jan; 109(Pt A): 25-32.
2017 Huang CY, Lien CC, Cheng CF, Yen TY, Chen CJ, Tsaur ML. K+ channel Kv3.4 is essential for axon growth by limiting the influx of Ca2+ into growth cones. J Neurosci 2017 April; 37(17): 4433-4449.
2016 Lee CT, Kao MH, Hou WH, Wei YT, Chen CL, Lien CC. Causal evidence for the role of specific GABAergic interneuron types in entorhinal recruitment of dentate granule cells. Sci Rep 2016 Nov; 6: 36885. (Corresponding author)
2016 Wu CC, Lien CC, Hou WH, Chiang PM, Tsai KJ. Gain of BDNF function in engrafted neural stem cells promotes the therapeutic potential for Alzheimer's disease. Sci Rep 2016 Jun; 6: 27358.
2016 Hsu TT, Lee CT, Tai MH, Lien CC. Differential recruitment of dentate gyrus interneuron types by commissural versus perforant pathways. Cereb Cortex 2016 Jun; 26(6): 2715-27. (Corresponding author)
2016 Hou WH, Kuo N, Fang GW, Huang HS, Wu KP, Zimmer A, Cheng JK, Lien CC. Wiring Specificity and Synaptic Diversity in the Mouse Lateral Central Amygdala. J Neurosci 2016 April; 36(16): 4549-4563. (Corresponding author) (Featured Article) [PDF] [PubMed]; also see Editor's Commentary
2016 Chang CP, Lee CT, Hou WH, Lin MS, Lai HL, Chien CL, Chang C, Cheng PL, Lien CC*, Chern Y. Type VI adenylyl cyclase negatively regulates GluN2B-mediated LTD and spatial reversal learning. Sci Rep 2016 Mar; 6(22529): 1-16. (*co-corresponding author)
2015 Chiang PH, Chien TC, Chen CC, Yanagawa Y, Lien CC. ASIC-dependent LTP at multiple glutamatergic synapses in amygdala network is required for fear memory. Sci Rep 2015 May 19; 5: 10143. (Corresponding author)
2015 Lin SH, Chien YC, Chiang WW, Liu YZ, Lien CC, Chen CC.Genetic mapping of ASIC4 and contrasting phenotype to ASIC1a in modulating innate fear and anxiety. Eur J Neurosci 2015 Jun; 41(12): 1553-68.
2015 Chen WT, Hsieh YF, Huang YJ, Lin CC, Lin YT, Liu YC, Lien CC, Cheng IH. G206D mutation of Presenilin-1 reduces Pen2 interaction, increases Aβ42/Aβ40 ratio and elevates ER Ca2+ accumulation. Mol Neurobiol 2015 Dec; 52(3): 1835-49.
2014 Cheng CF, Cheng JK, Chen CY, Lien CC, Chu D, Wang SY, Tsaur ML. Mirror-image pain is mediated by NGF produced from TNFactivated satellite glia after peripheral nerve injury. Pain 2014 May; 155(5): 906-20.
2014 Liu YC, Cheng JK, Lien CC. Rapid dynamic changes of dendritic inhibition in the dentate gyrus by presynaptic activity patterns. J Neurosci 2014 Jan 22; 34(4): 1344-1357. (Corresponding author)
2013 Chan CF*, Kuo TW*, Weng JY*, Lin YC*, Chen TY*, Cheng JK, Lien CC. Ba2+- and bupivacaine-sensitive background K+ conductances mediate rapid EPSP attenuation in oligodendrocyte precursor cells. J Physiol (London) 2013 Oct 1; 591(19): 4843-58. *Co-First author (Corresponding author)
2013 Sun YY, Lin SH, Lin HC, Hung CC, Wang CY, Lin YC, Hung KS, Lien CC, Kuan CY, Lee YH. Cell type-specific denpendency on the PI3K/Akt signaling pathway for the endogenous Epo and VEGF induction by baicalein in neurons versus astrocytes. PLoS ONE 2013 Jul 9; 8(7): e69019.
2013 Wu PY, Huang YY, Chen CC, Hsu TT, Lin YC, Weng JY, Chien TC, Cheng H, Lien CC. Acid-sensing ion channel-1a is not required for normal hippocampal LTP and spatial memory. J Neurosci 2013 Jan; 33 (5): 1828-32. (Corresponding author)
2012 Lee YC, Alexandra D, Majczenko K, Huang YH,Liu YC, Lien CC, Tsai PC, Ichikawa Y, Goto J, Monin ML, Li JZ, Chung MY, Mundwiller E, Shakkottai V, Liu TT, Tesson C, Lu YC, Brice A, Tsuji S, Burmeister M, Stevanin G, Soong BW. Mutations in KCND3 cause spinocerebellar ataxia type 22. Ann Neurol 2012 Dec; 72 (6): 859-69.
2012 Majumder P, Chen YT, Bose JK, Wu CC, Cheng WC, Cheng SJ, Fang YH, Chen YL, Tsai KJ, Lien CC, Shen CK. TDP-43 regulates the mammalian spinogenesis through translational repression of Rac1. Acta Neuropathol 2012 Aug; 123: 231-45. Epub 2012 Jul 4.
2012 Chiang PH*, Wu PY*, Kuo TW*, Liu YC, Chan CF, Chien TC, Cheng JK, Huang YY, Chiu CD, Lien CC. GABA is depolarizing in hippocampal dentate granule cells of the adolescent and adult rats. J Neurosci 2012 Jan 4;32: 62-67. *Co-First author (Corresponding author)
2010 Lin YC, Liu YC, Huang YY, Lien CC. High-density expression of Ca2+-permeable ASIC1a channels in NG2 glia of rat hippocampus. PLoS ONE 2010 Sep 10; 5 (9): e12665-e12672. (Corresponding author)
2010 Chu KC, Chiu CD, Hsu TT, Hsieh YM, Huang YY, Lien CC. Functional identification of an outwardly rectifying pH- and anesthetic-sensitive leak K+ conductance in hippocampal astrocytes. Eur J Neurosci 2010 Jul 28; 32: 725-35. (Corresponding author)
2010 Weng JY, Lin YC, Lien CC. Cell type-specific expression of acid-sensing ion channels in hippocampal interneurons. J Neurosci 2010 May 12; 30: 6548-58. (Corresponding author)
2010 Chiang PH, Yeh WC, Lee CT, Weng JY, Huang YY, Lien CC. M1-like muscarinic acetylcholine receptors regulate fast-spiking interneuron excitability in rat dentate gyrus. Neuroscience 2010 Aug 11; 169: 39-51. Epub 2010 Apr 28. (Corresponding author)
2009 Liao CW & Lien CC. Estimating intracellular Ca2+ concentrations and buffering in a dendritic inhibitory hippocampal interneuron. Neuroscience 2009 Dec 4; 164: 1701-11. (Corresponding author)
2006 Aponte Y, Lien CC, Jonas P. Hyperpolarization-activated cation channels in fast-spiking hippocampal interneurons. J Physiol (London) 2006 Jul 1; 574: 229-43.
2006 Lien CC, Mu Y, Vargas-Caballero M, Poo MM. Visual stimuli-induced LTD of GABAergic synapses mediated by presynaptic NMDA receptors. Nat Neurosci 2006 Mar; 9: 372-80.
2004 Oliver D*, Lien CC*, Soom M, Baukrowitz T, Jonas P, Fakler B. Functional conversion between A-type and delayed rectifier K+ channels by membrane lipids. Science (Research Article) 2004 Apr 9; 304: 265-70. (*equal contribution)
2003 Lien CC & Jonas P. Kv3 potassium conductance is necessary and kinetically optimized for high-frequency action potential generation in hippocampal interneurons. J Neurosci 2003 Mar 15; 23: 2058-68.
2002 Lien CC, Martina M, Schultz J, Ehmke H, Jonas P. Gating, modulation, and subunit composition of voltage-gated K+ channels in dendritic inhibitory interneurones of rat hippocampus. J Physiol (London) 2002 Jan 15; 538: 405-19.