连 正章
基础神经研究团队
姓名 连 正章
电子邮件 cclien@ym.edu.tw
联络电话 Office: (02) 2826-7325 Lab: (02) 2826-7000 ext. 6090
POSITION TITLE/AFFILIATIONS 国立阳明交通大学生科院院长(2020/11~)
国立阳明交通大学神经科学研究所 特聘教授&所长(2017/8/1~

德国柏林医科大学 客座教授 (2015年迄今)

国立阳明大学神经科学研究所 副教授 (2011/2/1~2015/7/31)

国立阳明大学神经科学研究所 助理教授 (2006/7/4~2011/1/31)

加州大学柏克莱分校分子暨细胞生物所 博士后研究员
(2004/1/26~2006/7/31)

德国弗莱堡大学生理学研究所 博士后研究员 (2003/4/1~2004/2/28)
个人连结1 http://lienlabnas.ym.edu.tw/lienlabwebsitecht/index.htm
EDUCATION/TRAINING 德国弗来堡大学 医学博士 (1998~2003)

台大医院神经部 住院医师 (1997/7/1~1998/6/30)

中国医药大学 医学系 (1990~1997)
个人连结2 https://ins.ym.edu.tw/files/15-1254-39264,c1456-1.php
职称 特聘教授/所长/院长
研究专长 神经生理学
神经生物学
神经药理
研究概况 一、研究方向:

1.探讨小鼠海马回及杏仁核神经回路特性及功能。
2.以基因转殖鼠萤光标定特定神经细胞或使特定基因缺失来探讨功能性之改变。
3.利用活体光遗传学技术以光源激发或抑制特定神经细胞,进而探讨神经回路与行为之相关性。

近五年研究成果简述:
1.研究发现海马回中的齿状回颗粒状细胞接受两类型抑制性神经细胞之调控:一类作用于处理零星讯息传递,另一类则负责处理较密集之讯号传递。借此了解神经系统中,兴奋性与抑制性细胞如何维持其平衡。
2.建立寡突前驱胶细胞之电导模型,我们借此模型研究且描述寡突前驱胶细胞如何处理其突触后兴奋性电讯号。
3.研究发现酸敏感性离子通道基因剔除鼠的空间记忆虽然正常,但是其恐惧学习能力却有缺陷。
4.研究发现在成熟大脑中,根据作用的时间与空间,γ-氨基丁酸传递物质可以做为兴奋性物质,而非绝对做为传统认为之抑制性神经化学传递物质。
5.研究且描述与脑中风有密切关联的酸感性离子通道于海马回神经细胞群之分布。

二、近十年研究现况:

1.海马神经网络的研究

不正常的γ-胺基丁酸 (GABA) 神经讯息传递与许多脑部疾病相关,最常见的疾病包括癫痫、自闭症、思觉失调症与情感障碍等。哺乳类动物脑中的GABA中间神经元拥有多样化的特性,这样的特性却使得研究者却步,因为这意味着若想要全然地了解脑功能,必定要先清楚研究各种中间神经元的分子与细胞层级活动。过去十年间,本实验室的研究专注于了解神经系统中GABA中间神经元的多样性功能,其中我与我的同事们发现且仔细研究「不同亚型的GABA中间神经元其不同的特殊性质与功能」,这些研究成果对于正处于快速发展阶段的中间神经元多样性研究具有重要的贡献。首先我们指出在高频动作电位中间神经元中,无失活性电位控制型钾离子通道Kv3亚型能在动力学上调节高频率动作电位的产生 (发表于Lien et al., J Physiology, 2002; Lien and Jonas, J Neuroscience, 2003)。另外,我们发现在海马中间神经元中,大麻素神经传递讯息可使电位控制型钾离子通道Kv3亚型快速失活 (发表于Oliver*, Lien* et al., 2004; Science; *equal contribution)。除此之外,根据我们的研究结果得知,在一类特定的GABA突触中,突触前的N-甲基-D-天门冬胺酸 (NMDA) 受体能促使突触后讯号产生长期抑制作用 (发表于Lien et al., Nature Neuroscience, 2006)。

近五年,本实验室的研究专注于了解神经系统中GABA神经元的多样性功能。我们发现抑制性神经传递质GABA在成熟的齿状回中具有分流式抑制效果(shunting inhibition),且依据GABA神经活动精确的发生时间与地点,GABA在突触讯号整合过程中时而扮演抑制性角色、又时而扮演兴奋性角色 (Chiang et al., J Neuroscience, 2012; Rank: top 10% in NEUROSCIENCES)。最近,我们研究发现海马齿状回中的细胞体投射型与树突投射型GABA神经元具有完全相异却互补的突触功能,此发现证实皮质神经网络中独特的神经讯号计算功能可经由不同亚型的中间神经元执行,也就是各类中间神经元具有各自分工并影响讯息传递的特性 (发表于Liu et al., J Neuroscience, 2014; Rank: top 10% in NEUROSCIENCES)。

最近我们发展光遗传学(optogenetics)技术,此技术是把对特定光波敏感的离子通道或离子运输蛋白利用遗传学的方法表现在特定神经细胞的细胞膜上面,以特定光源来开启光波敏感的离子通道或离子运输蛋白,进而达到激发或抑制此一特定神经细胞,进而探讨神经回路与行为之相关性。我们最近结合电生理与光遗传学试图去定位海马齿狀回内的抑制性回路是否受特定外来兴奋性路径的活化。根据初步的研究结果,我们发现不同类的齿状回GABA神经元会被不同的兴奋性神经输入路径所活化。总结来说,我们发现若是不同群体的齿状回GABA神经元被不同兴奋性路径活化,代表各类GABA神经元在齿状回讯息运算中提供不尽相同的功能。在此计画中,我们将主要研究中穿路径与联合路径对各类抑制神经元的影响与调控,研究成果即将发表在Cerebral Cortex (Hsu et al., 2015; Rank: top 10% in NEUROSCIENCES)。

承续先前的一系列研究,我们更进一步研究从内嗅皮质传递至海马回的讯息是如何被抑制性回路所调节的。齿状回是内嗅皮质神经元投射其轴突至海马回的第一个讯息传递站,并在此与称作颗粒细胞的主要神经元及抑制性的伽马胺基丁酸中间神经元形成突触。由于颗粒细胞接受来自各类GABA神经元强而有力的抑制作用,因此活化阈值较高且具有零星兴奋的特性。动物在进行快速的模式分离与空间探索行为时,需将大量且重叠性高的皮质讯息转换成可分离的代表性讯息,此时零星兴奋的特性便提供一大助力。由于齿状回中的各类GABA神经元与被内嗅皮质所活化的颗粒细胞之间的兴奋性关系尚不清楚,我们最近结合光遗传学技术检视影响颗粒细胞活性的抑制性来源及其回路特性,并借着了解抑制性来源如何调节神经元的功能,研究成果目前正在投稿中。

总结来说,我过去近五年的研究成果已为GABA神经元的多样性功能研究写下重要的一页。此一系列的研究成果已受到国际社会的肯定,Gordon Research Conference (GRC) 主办单位于今年八月主办2015 inhibition in the CNS 的会议邀请我就《抑制性突触与回路Inhibitory Synapses and Circuits》主题给一场演讲,我目前也担任Frontiers in Cellular Neuroscience (SCI 4.2), Scientific Reports (SCI 5.57), Matters (new journal) 的Review Editorial Board Members。

2.酸敏感性离子通道与恐惧记忆的研究

酸敏感性离子通道与哺乳类动物的学习和记忆有关。此基因的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,简称SNP)与人类的恐慌症有高度相关性。早期的研究认为酸敏感性离子通道基因剔除鼠有空间记忆与恐惧学习的缺陷,但从分子与细胞以至于网络的机制都不甚清楚。于2010年我们第一个利用高分辨率单细胞基因分析与单细胞离子通道功能纪录,报导酸敏感性离子通道于海马回神经网络的基因与功能性表现。我们发现不同类型的GABA神经元具有相异极大的酸敏感性离子通道表现,并且其门控特性与组成亚型也十分不同。因为酸敏感性通道的缺失与癫痫有密切相关,我们推断酸敏感性离子通道于不同类型之GABA神经元的表现极有可能与不同GABA神经元在正常与异常神经网络中的功能与贡献度有所关联(Weng et al., J Neuroscience, 2010; Rank: top 10% in NEUROSCIENCES)。此篇研究随即于隔年被Nature protocol (Citri et al., 2011)给引用。为了探讨此特定基因缺失所造成的功能性改变,我们与台大基因转殖鼠核心实验室合作生产了酸敏感性离子通道的条件式基因剔除鼠。我们发现,酸敏感性离子通道基因剔除鼠的恐惧学习(情境式恐惧记忆与线索制约诱发恐惧记忆)有明显缺陷,但是空间记忆却是正常的,进一步我们发现酸敏感性离子通道基因剔除鼠的海马回长期突触可塑性是正常的。我们的发现推翻了过去长期认为酸敏感性离子通道在空间记忆与突触可塑性中扮演必要角色 (J Neurosci; Wu et al., 2013; Rank: top 10% in NEUROSCIENCES)。我们将此一系列的研究成果陆续发表了两篇研究论文在神经科学领域内排名Top 8%的论文Journal of Neuroscience。

最近,我们利用酸敏感性离子通道基因剃除鼠研究恐惧学习于杏仁核神经回路与突触的角色。杏仁核做为恐惧回路中枢,是由多种类型的神经元所形成的复杂网络。但是对于酸敏感离子通道在杏仁核各类神经元的表现与功能了解甚少。利用细胞核钳制技术与快速液体交换系统,我们精准测量酸敏感离子通道在各类神经元中的功能性表现量与离子通道特性。值得一提的,我们发现小鼠杏仁核中只有接受输入讯息的第一站(基侧核)与输出讯息的最后一站(中央内侧核)表现了大量的酸敏感离子通道。我们利用酸敏感离子通道基因剔除鼠,更进一步发现基因剔除鼠中皮质至基侧核或基侧核至中央内侧核突触的长期增益效应都会受损。并且发现长期增益效应在剔除鼠中受损的程度与酸敏感离子通道在后突触神经元的表现量有正相关。相对于基侧核,中央内侧核主要是GABA神经元,利用Cre/loxP系统在的GABA神经元中剔除酸敏感离子通道基因,发现只有基侧核至中央内侧核突触的长期增益效应会受损而皮质至基侧核突触不会。因为中央基侧核是恐惧回路输出讯息最重要的核区,行为实验也发现这种小鼠的恐惧学习会受损,代表依赖酸敏感离子通道的长期增益效应在杏仁核内传至中央内侧核突触与在皮质输入至基侧核突触在恐惧学习记忆都扮演了极为关键的角色,研究成果将发表在MULTIDISCIPLINARY SCIENCES领域排名Top 10%的论文Scientific Reports。
年度 论文名称
2019 Enhanced Na+-K+-2Cl- cotransporter 1 underlies motor dysfunction in Huntington's disease.
2019 Hsu YT, Chang YG, Liu YC, Wang KY, Chen HM, Lee DJ, Yang SS, Tsai CH, Lien CC, Chern YJ. Enhanced Na+-K+-2Cl- cotransporter 1 underlies motor dysfunction in Huntington's disease. Mov Disord. 2019 Mar 6. [Epub ahead of print]. (Co-corresponding author)
2019 Kuo YL, Cheng JK, Hou WH, Chang YC, Du PH, Jian JJ, Rau RH, Yang JH, Lien CC, Tsaur ML. K+ channel modulatory subunits KChIP and DPP participate in Kv4-mediated mechanical pain control. J Neurosci 2017 April; 37(16): 4391-4404.
2018 Chen CY, Di Lucente J, Lin YC, Lien CC, Rogawski MA, Maezawa I, Jin LW. Defective GABAergic neurotransmission in the nucleus tractus solitarius in Mecp2-null mice, a model of Rett syndrome. Neurobiol Dis 2018 Jan; 109(Pt A): 25-32.
2017 Huang CY, Lien CC, Cheng CF, Yen TY, Chen CJ, Tsaur ML. K+ channel Kv3.4 is essential for axon growth by limiting the influx of Ca2+ into growth cones. J Neurosci 2017 April; 37(17): 4433-4449.
2016 Lee CT, Kao MH, Hou WH, Wei YT, Chen CL, Lien CC. Causal evidence for the role of specific GABAergic interneuron types in entorhinal recruitment of dentate granule cells. Sci Rep 2016 Nov; 6: 36885. (Corresponding author)
2016 Wu CC, Lien CC, Hou WH, Chiang PM, Tsai KJ. Gain of BDNF function in engrafted neural stem cells promotes the therapeutic potential for Alzheimer's disease. Sci Rep 2016 Jun; 6: 27358.
2016 Hsu TT, Lee CT, Tai MH, Lien CC. Differential recruitment of dentate gyrus interneuron types by commissural versus perforant pathways. Cereb Cortex 2016 Jun; 26(6): 2715-27. (Corresponding author)
2016 Hou WH, Kuo N, Fang GW, Huang HS, Wu KP, Zimmer A, Cheng JK, Lien CC. Wiring Specificity and Synaptic Diversity in the Mouse Lateral Central Amygdala. J Neurosci 2016 April; 36(16): 4549-4563. (Corresponding author) (Featured Article) [PDF] [PubMed]; also see Editor's Commentary
2016 Chang CP, Lee CT, Hou WH, Lin MS, Lai HL, Chien CL, Chang C, Cheng PL, Lien CC*, Chern Y. Type VI adenylyl cyclase negatively regulates GluN2B-mediated LTD and spatial reversal learning. Sci Rep 2016 Mar; 6(22529): 1-16. (*co-corresponding author)
2015 Chiang PH, Chien TC, Chen CC, Yanagawa Y, Lien CC. ASIC-dependent LTP at multiple glutamatergic synapses in amygdala network is required for fear memory. Sci Rep 2015 May 19; 5: 10143. (Corresponding author)
2015 Lin SH, Chien YC, Chiang WW, Liu YZ, Lien CC, Chen CC.Genetic mapping of ASIC4 and contrasting phenotype to ASIC1a in modulating innate fear and anxiety. Eur J Neurosci 2015 Jun; 41(12): 1553-68.
2015 Chen WT, Hsieh YF, Huang YJ, Lin CC, Lin YT, Liu YC, Lien CC, Cheng IH. G206D mutation of Presenilin-1 reduces Pen2 interaction, increases Aβ42/Aβ40 ratio and elevates ER Ca2+ accumulation. Mol Neurobiol 2015 Dec; 52(3): 1835-49.
2014 Cheng CF, Cheng JK, Chen CY, Lien CC, Chu D, Wang SY, Tsaur ML. Mirror-image pain is mediated by NGF produced from TNFactivated satellite glia after peripheral nerve injury. Pain 2014 May; 155(5): 906-20.
2014 Liu YC, Cheng JK, Lien CC. Rapid dynamic changes of dendritic inhibition in the dentate gyrus by presynaptic activity patterns. J Neurosci 2014 Jan 22; 34(4): 1344-1357. (Corresponding author)
2013 Chan CF*, Kuo TW*, Weng JY*, Lin YC*, Chen TY*, Cheng JK, Lien CC. Ba2+- and bupivacaine-sensitive background K+ conductances mediate rapid EPSP attenuation in oligodendrocyte precursor cells. J Physiol (London) 2013 Oct 1; 591(19): 4843-58. *Co-First author (Corresponding author)
2013 Sun YY, Lin SH, Lin HC, Hung CC, Wang CY, Lin YC, Hung KS, Lien CC, Kuan CY, Lee YH. Cell type-specific denpendency on the PI3K/Akt signaling pathway for the endogenous Epo and VEGF induction by baicalein in neurons versus astrocytes. PLoS ONE 2013 Jul 9; 8(7): e69019.
2013 Wu PY, Huang YY, Chen CC, Hsu TT, Lin YC, Weng JY, Chien TC, Cheng H, Lien CC. Acid-sensing ion channel-1a is not required for normal hippocampal LTP and spatial memory. J Neurosci 2013 Jan; 33 (5): 1828-32. (Corresponding author)
2012 Lee YC, Alexandra D, Majczenko K, Huang YH,Liu YC, Lien CC, Tsai PC, Ichikawa Y, Goto J, Monin ML, Li JZ, Chung MY, Mundwiller E, Shakkottai V, Liu TT, Tesson C, Lu YC, Brice A, Tsuji S, Burmeister M, Stevanin G, Soong BW. Mutations in KCND3 cause spinocerebellar ataxia type 22. Ann Neurol 2012 Dec; 72 (6): 859-69.
2012 Majumder P, Chen YT, Bose JK, Wu CC, Cheng WC, Cheng SJ, Fang YH, Chen YL, Tsai KJ, Lien CC, Shen CK. TDP-43 regulates the mammalian spinogenesis through translational repression of Rac1. Acta Neuropathol 2012 Aug; 123: 231-45. Epub 2012 Jul 4.
2012 Chiang PH*, Wu PY*, Kuo TW*, Liu YC, Chan CF, Chien TC, Cheng JK, Huang YY, Chiu CD, Lien CC. GABA is depolarizing in hippocampal dentate granule cells of the adolescent and adult rats. J Neurosci 2012 Jan 4;32: 62-67. *Co-First author (Corresponding author)
2010 Lin YC, Liu YC, Huang YY, Lien CC. High-density expression of Ca2+-permeable ASIC1a channels in NG2 glia of rat hippocampus. PLoS ONE 2010 Sep 10; 5 (9): e12665-e12672. (Corresponding author)
2010 Chu KC, Chiu CD, Hsu TT, Hsieh YM, Huang YY, Lien CC. Functional identification of an outwardly rectifying pH- and anesthetic-sensitive leak K+ conductance in hippocampal astrocytes. Eur J Neurosci 2010 Jul 28; 32: 725-35. (Corresponding author)
2010 Weng JY, Lin YC, Lien CC. Cell type-specific expression of acid-sensing ion channels in hippocampal interneurons. J Neurosci 2010 May 12; 30: 6548-58. (Corresponding author)
2010 Chiang PH, Yeh WC, Lee CT, Weng JY, Huang YY, Lien CC. M1-like muscarinic acetylcholine receptors regulate fast-spiking interneuron excitability in rat dentate gyrus. Neuroscience 2010 Aug 11; 169: 39-51. Epub 2010 Apr 28. (Corresponding author)
2009 Liao CW & Lien CC. Estimating intracellular Ca2+ concentrations and buffering in a dendritic inhibitory hippocampal interneuron. Neuroscience 2009 Dec 4; 164: 1701-11. (Corresponding author)
2006 Aponte Y, Lien CC, Jonas P. Hyperpolarization-activated cation channels in fast-spiking hippocampal interneurons. J Physiol (London) 2006 Jul 1; 574: 229-43.
2006 Lien CC, Mu Y, Vargas-Caballero M, Poo MM. Visual stimuli-induced LTD of GABAergic synapses mediated by presynaptic NMDA receptors. Nat Neurosci 2006 Mar; 9: 372-80.
2004 Oliver D*, Lien CC*, Soom M, Baukrowitz T, Jonas P, Fakler B. Functional conversion between A-type and delayed rectifier K+ channels by membrane lipids. Science (Research Article) 2004 Apr 9; 304: 265-70. (*equal contribution)
2003 Lien CC & Jonas P. Kv3 potassium conductance is necessary and kinetically optimized for high-frequency action potential generation in hippocampal interneurons. J Neurosci 2003 Mar 15; 23: 2058-68.
2002 Lien CC, Martina M, Schultz J, Ehmke H, Jonas P. Gating, modulation, and subunit composition of voltage-gated K+ channels in dendritic inhibitory interneurones of rat hippocampus. J Physiol (London) 2002 Jan 15; 538: 405-19.